Sci Transl Med：揭示高血压相关基因FTO调控能量代谢新机制

糖尿病方面基因序列（FTO）是第一个被发掘出在糖尿病中会发挥最重要起到的基因序列，在调节身型和胆固醇含有方面具有最重要起到，但明确的分子可机制以及到底并能利用小分子可氟化物依赖性FTO活性来治疗糖尿病方面的代谢类癌症一直以来相当清楚。中会国科学院北平基因序列组成员研究者所杨运桂团队与北平一个人科学研究者所黄牛和张二荃团队合作发掘出，福他卡朋，作为FDA批准认证的一种帕金森的辅助治疗药物，并能通过依赖性FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去丝氨酸酶活性调控能量代谢。方面研究者成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线撰写于Science Translational Medicine 杂志。m6A剪裁作为哨兵RNA上核素最高者的剪裁各种类型，广泛应用进行哺乳动物的发育、抗病毒、干细胞备份、胆固醇分化以及分解成和转移等一个人过程。研究者团队改用基于构件的虚拟筛选方法发掘出了福他卡朋能直接相结合FTO并依赖性其m6A去丝氨酸酶活性，而对另一m6A去丝氨酸酶ALKBH5以及DNA丝氨酸和组成员受体剪裁的去丝氨酸酶无法依赖性。研究者发掘出大鼠在摄入福他卡朋后表现出身型显着提高、血糖素质有所增加以及胆固醇其组成员织产热明显增强等特性。随后通过转录组成员分析发掘出糖异生更为重要基因序列G6PC在FTO敲低后表达出来显着下调。通过分析胰脏FTO条件性敲除的大鼠中会胰脏其组成员织的转录组成员以及m6A的剪裁谱数据后发掘出，在FTO条件敲除胰脏其组成员织中会FOXO1哨兵RNA上两个m6A剪裁位点素质上升，从而调控了G6PC表达出来。为了全面性研究者大鼠胰脏中会FTO如何调控G6PC的表达出来，研究者者通过腺病毒整合G6PC启动子荧光素酶报告系统来观察大鼠胰脏荧光显像。胰脏条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食福他卡朋的大鼠都呈现出G6PC回波减弱的特性。野生型FTO能回补G6PC荧光回波而m6A去丝氨酸更为重要突变的FTO则不能成功回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC通路在胰脏中会调控血糖变化的机制。研究者者还发掘出，福他卡朋招致大鼠腹股沟黑色胆固醇其组成员织（iWAT）产热增加的分子可机制也同样是由于FTO受到依赖性后，FOXO1哨兵RNA上m6A素质增加招致FOXO1受体表达出来下调所致。与胰脏其组成员织不同的是，在胆固醇其组成员织中会FOXO1对转录遗传物质的依赖性能上调产热更为重要遗传物质UCP1的表达出来。UCP1启动子的荧光素酶报告基因序列实验证实，FTO敲低后m6A剪裁素质在FOXO1哨兵RNA上上升，招致了FOXO1受体表达出来下调，从而上调了UCP1的表达出来。该研究者全面性洞察了FTO在能量代谢方面调控的分子可机制，并且FTO的依赖性剂福他卡朋的发掘出对糖尿病病征的临床用药具有一定指导意义。原始说是：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116