五大新兴科学研究法则和项目，你认识几个？|《自然》技术特写

回顾迅速崭露头角的杰单单深入研究辅助工具和新项目，我们可以推测一些共同的转成功唯一可。

当被问及专长时，Kaihang Wang的问道很干脆：“手艺人”。毕竟他在加州理工学院（California Institute of Technology）的大部分兼职都与造东西有关，尽管不是用棍子和铁钉。Wang的一个团队研发了原子辅助工具，都有一个控制系统——微生物学家可以通过演算，将长的合转成DNA碱基转到病原体细胞核[1]。再度认知天后，Wang给单单了一个缺极少社则会科学的问道：合转成生物学或碱基工程。“从根本上问道，我们所有努力主要由一个基本期望催生，那就是创造灵魂”，他问道。

和Wang一样，当手头的辅助工具缺乏时，许多微生物学家则会跨学科寻找材料、共同开发者或不同的方式。这促转成了全一新定名的方式或该联盟，如“变小转扫描转扫描（expansion microscopy）”或“碱基汇编计划（Genome Project-write）”。其里面一些方式或该联盟由于其应用能力也及显赫的名声而在社则会生物学家里面引起轰动。

即将到来：“人类文明细胞核上著者”。缺极少：畅销小问道Getty。

一新墨西哥加利福尼亚大学深入研究社则会科学修辞学的Erika Szymanski声称，为一个应用领域或辅助工具取个琅琅上口的名字，可以为深入研究者创建单单聚焦的定义框架。“就像转扫描镜限制了我们用它能注意到什么，我们只能‘见到’那些有名字的东西，”她问道，“尝试以一新框架来认知兼职有时则会很有效用，因为它新开单单空间，让我们可以一心象重一新不太或许。”

在本文里面，《连续性》聚焦了基本上15年里面5项有名的应用。有些仍未新开了重一新深入研究应用领域或取得了贷款资助；有些加强了在世界上共同开发，或者在深入研究里面推测了不同于原本意上图的一新期望。无论是揭示了细胞核功能性，应运而生了公司和疗法，还是在非典型肺部炎期间为公共卫生管理者获取了个人信息，这5项应用都在社则会文化史上留下浓墨重彩的一笔。

基因表达激活第一组学

与碱基DNA一样，信使RNA可以装载转变其功能性或命运的天体物理学化学标示，例如甲基或色氨酸。这种；也并不统一，并且有推测暗示，某些mRNA很低度底物而其他mRNA没有，指向了这些标示的生物学依赖性。2012年，贝克康奈尔该学院（Weill Cornell Medical College）的RNA微生物学家Samie Jaffrey等研发了一种方式来定位密切相关于激活第一组（细胞核或生物里面激活单单来的所有RNA）里面的特定mRNA底物标示，定来由m6A[2]。

该深入研究的共同作者Christopher Mason也在贝克康奈尔该学院兼职，他创造了“基因表达激活第一组学”这一术语来解释该一个团队的论据，即甲基标示调节mRNA激活本的活性，从而暗示为什么肽质水平并不常常与编码器它们的激活本的原子量相一致。“这或许是表型编码器的一新各个领域，这一点很更有人。”Jaffrey问道。一新中文名称使其他人缺极少容易理解这个定义。

几年下来，基因表达激活第一组学仍未的发展转成一个单一的应用领域，有专门的贷款、则大会和共同开发需求。西班牙巴塞罗那碱基诱导区域内 (Centre for Genomic Regulation，CRG) 的RNA微生物学家Eva Maria Novoa Pardo问道：“在某种程度上，一个一新词的创造引领了整个科研人群的单单现。”

Jaffrey和Mason的一时期方式是运用作m6A免疫球蛋白来分离长为100-200个多肽的；也RNA视频，然后他们通过天体物理学化学合转成对其开展深入深入研究。其后，该一个团队将免疫球蛋白与底物交联，然后沉淀免疫球蛋白结合的RNA视频以精确相对于底物基因座，从而生转成第一个单多肽水平的底物mRNA上著者。这有利于定位另一类装载；也的原子，统称核仁RNA[3]。“我们现今开始认同一个初衷：m6A的一个主要功能性是标示RNA以实现快速周转”，Jaffrey问道，这对细胞核转变和生存环境的能力也至关重要。

随后社则会生物学家研发了可以在特定碱基上切割非底物RNA的核糖体。研发者、以色列魏茨曼社则会科学深入研究所（Weizmann Institute of Science）RNA微生物学家Schraga Schwartz并用该辅助工具，不仅能检查特定基因座究竟被修改，还可以检查装载底物基序的激活本的百份。当Schwartz等将其应用作整个激活第一组时，他们推测基于免疫球蛋白的应用遗漏了有数75%的；也基因座，暗示其敏感性有限[4]。“这个结果令人震惊欢笑，”他问道，“以前就一种，现今有了两种方式，我们看原因缺极少全面了。”

时至今日，基因表达激活第一组学深入研究工作人员可以运用作基体上端天体物理学化学合转成仪必要读取；也过的 RNA。与传统天体物理学化学合转成仪需要先为通过逆激活将RNA转换成为DNA不同，这些科学仪器将RNA原子通过肽质基体上端并诱发特定的电场，然后解码电场瞬时以获取RNA碱基。基本上，解码电场瞬时的天体物理学化学合转成算法经常误读底物的m6A多肽。因此，2019年Novoa等人所设计了一种算法（今年不久前有缺极少一新[5]），运用作这些错误来数据分析哪些基因座装载底物多肽。“或许对天然RNA开展天体物理学化学合转成（而无须先为将其逆激活转成DNA），为激活第一组新开了无偏差的上图景”，她问道。

人类文明细胞核上著者

2003年人类文明碱基天体物理学化学合转成的完转成，以及深入研究单细胞核的一新辅助工具的单单现，让社则会生物学家开始畅一心究竟可以对每个人类文明细胞核的独特位置、行为和成年期开展绘上图。苏格兰维格深入研究所（Wellcome Sanger Institute）表型学家Sarah Teichmann和美国政府南旧金山表型博达（Genentech）的计算微生物学家Aviv Regev就是其里面两位。

2016月底，Teichmann、Regev等聚在两兄弟讨论这个初衷。人类文明细胞核上著者计划（Human Cell Atlas）由此诞生，这是一个运用作单细胞核唯一可画每个人类文明细胞核、第一组织起来和肝脏的构件、表型学和生物学的新项目。该小第一组强调开放、协作的方式：任何人都可以进行，并且该该联盟运用作广泛的原子和计算方式收集个人信息。

“没有什么金标准应用可以实现所有目的，”在CRG 深入研究单细胞核天体物理学化学合转成应用并领导者该该联盟标准和应用兼职第一组的Holger Heyn问道，“每种方式都有差值。我们整合的应用越已远多，差值就越已远极少。”

在2020年的一项深入研究里面，Heyn等人在一第一组平常参照检验里面比较了13种单细胞核RNA天体物理学化学合转成应用，并根据其推测细胞核抗原标示物的能力也开展评价[6]。他们推测，结果差异的一个主要缺极少是检验里面细胞核的尺寸。“我们的期望不是比个很低下，而是要求通过每种应用能获取哪些个人信息”，Heyn问道。

人类文明细胞核上著者该联盟现今在77个发达国家享有有数2200名小团体，他们总共控制系统性了来自14个主要肝脏的约3900万个细胞核，并发表文章了有数80一段话，而且这些数字还在不停增加。

此外，这些信息还有利于解开COVID-19的一切都是。2020年初，该联盟小团体汇集了26个已发表文章和未发表文章的信息集，以探究病原性SARS-CoV-2如何侵略肺部第一组织起来。他们画了病原用作转至第一组织起来（都有鼻子、嘴巴和眼睛等）的细胞核表面受体上图[7]。以后，欧美的深入研究工作人员运用作该上著者来探究感染反复。Teichmann声称，它甚至有利于为公共卫生管理者获取个人信息，例如敦促人们戴面罩的政策。“这场非典型肺部炎对人类文明细胞核上著者计划来问道或许是变革性的，”她问道，“它展现了细胞核上著者的商业价值——即使还是一时期的、不完整的上著者。”

变小转扫描转扫描

尽管许多着迷于转扫描镜分辨率的深入研究工作人员专注于构筑缺极少好的显卡，但神经社则会生物学家Ed Boyden无视了不同的解决方案。他与麻省理工学院的同事两兄弟，所设计了一种统称变小转扫描转扫描（expansion microscopy）的应用，它可以像给热气球合照一样缩减细胞核和第一组织起来。

该方式将一种统称丙烯酸酯的骨架流出样品里面。加水则会所致骨架生成和变小，随着其缩减，细胞核第一等量被推开。一时期尝试时细胞核则会碎裂或变小不不规则。但通过在生成前去除核糖体来去除第一组织起来，深入研究工作人员可以将人体内人体内缩减到原始尺寸的4.5倍[8]。两年后，该一个团队将该方式延伸至十几种第一组织起来类型，其里面一些可以缩减16倍[9]。“能必需天体物理学放大等于的%-正确，这个应用才有商业价值，”Boyden问道。

今年，Boyden一个团队并用这个定义来相对于第一组织起来里面的特定RNA，这是一个统称空间激活第一组学的子应用领域。他们首先为延展了人体内人体内的一部分，然后对锚定的RNA开展了原位天体物理学化学合转成[10]。

变小转扫描转扫描联合RNA天体物理学化学合转成(左方)共同揭示了人体内视觉皮层小脑的构件(右)。 缺极少：S. Alon et al./Science

德国马克斯玻尔脑干深入研究所（Max Planck Institute for Brain Research）的神经社则会生物学家Erin Schuman深入研究肽质在来由皮质的脑部核两端如何合转成，即使如此他多年来借助于银染色等间接方式来可视化此反复。Schuman一心必要在皮质里面注意到一新合转成的肽质。但皮质是由长而细的纤维形转成的，这些被统称轴突的纤维依赖良好的原子标示。“它们其实是那种最难深入研究的东西”，她问道。

通过变小转扫描转扫描应用，Schuman一个团队第一次注意到，几乎所有的轴突两端都有合转成一新肽质的机制[11]。“它或许帮我们以很低置信度认识皮质，并开展很低通量控制系统性”，她问道。

斯坦福大学（Stanford University）生物设计者Bo Wang运用作该辅助工具创建了一张实时上位图，展单单了常见肠道病原体芽孢如何与人体细胞核相互依赖性。在简化“去除”步骤时，Wang和同事推测该方式可用作测病原体细胞核壁的硬度。这个结实的表面，是该病原体对类固醇和消化道防御的关键。测微型表面的机械特性很困难，但变小转扫描转扫描应用借此一个团队测了单个种产品里面数千个细胞核壁的数值，以探究病原体如何对消化道有机体做到单单化学反应[12]。“有数似于的解决方案可以借此问道动植物、微生物和许多不同物种的生理化学反应原因”，Wang问道。

神经彩虹

2007年，由哈佛大学神经社则会生物学家Jeff Lichtman和Joshua Sanes领导者的一个团队研发单单一种方式来区分人体内消化控制系统里面纠缠的小脑[13]。深入研究工作人员构建了一个控制系统，其里面编码器极少数萤光肽的表型由小脑特有的调节碱基依靠，该碱基两旁是标签，标签将引导重第一组核糖体对这些萤光表型开展随即表达。细胞核则会获得表型“盒”的多个复制，当深入研究工作人员激活定位重第一组标签的肽质时，它则会将这些表型改第一组为各种随机复合，并乏善可陈为如彩虹般的萤光。他们称此辅助工具为脑干虹（Brainbow）。

Gabriel Victora回一心起自己在纽约大学（New York University）攻读深入研究生时，对那些如一个大般绚烂的消化控制系统视频大感震撼，每个细胞核颜色都不一样。但Victora的深入研究集里面于无用区域内（上皮细胞的一种微观构件，免疫细胞核在此崩解和生长）。“我们没有立即一心到可以用这项应用，”时至今日已是曼哈顿洛克菲勒大学（Rockefeller University）免疫学家的Victora问道，“我记得曾经在一心，‘可惜是那是在消化控制系统里面’。”

Lichtman曾借此标示单个细胞核的能力也将有利于应付精细微观的细节原因，例如消化控制系统里面的皮质连结。但是小的细胞核构件萤光原子极少，诱发的萤光瞬时亮度缺极少——通常都太暗了没法用。Lichtman声称，他对结果感到欣慰，以后转向了诸如连续切片扫描电子转扫描镜之类的应用，在这种应用里面，小块第一组织起来被重复转扫描、钻头、再次转扫描，以画神经连结上图。“你得为这项兼职找到合适的辅助工具，在这种情况下，Brainbow缺极少用，”他问道。

脑干虹标示的无用区域内。 缺极少：Carla Nowosad

Lichtman或许运用作Brainbow在区域内消化控制系统做到了实验者，其里面细胞核相距较已远，因此微小的萤光也可以观察到。其他一个团队仍未针对不同生物调整了辅助工具——例如果蝇消化控制系统的 Flybow和尖尾第一组织起来的Zebrabow。Brainbow与变小转扫描转扫描应用相结合，使深入研究工作人员需要检查哺乳动物第一组织起来里面的细胞核圆形和连通性[14]。

而在Victora那里面，有一种来由Confetti的人体内模型将脑干虹应用延展到了非小脑细胞核，这重一新点燃了他对Brainbow的兴趣。在上皮细胞的无用区域内内，转成群的B细胞核分泌不同免疫球蛋白，并彼此竞争。大多数无用区域内保持着免疫球蛋白原子的动动植物。但Victora一个团队推测，在5-10%无用区域内内，能诱发很低亲和力免疫球蛋白的B细胞核使用量可以迅速最少其它B细胞核，并转交无用区域内[15]。通过Brainbow这些“克隆爆发（clonal burst）”的深入研究工作人员在第一次标示细胞核时，注意到无用区域内的所有细胞核都呈现不同的颜色。然后，当一个军事优势克隆转交时，它的后代——所有这些都与生殖细胞核具有相同的颜色——将无用区域内从彩色变为单色。他问道：“Brainbow更加清楚地显示了B细胞核之间这种的分工。”

碱基汇编计划

如果社则会生物学家需要合转成完整的碱基，他们就可以凸显单单细胞核重的软件性，缺极少换病原体的表型唯一可或所设计重一新实验者控制系统开展深入研究。但是，碱基合转成不能一蹴而就。

2010年，深入研究工作人员拼凑单单第一个病原体的合转成碱基[16]。他们将病原体DNA改造转成短视频，再将它们组合成在两兄弟，然后一次一个视频地比如说一部分碱基，直到原始DNA完全被合转成对应物所取代。加州理工学院的Wang问道，自从第一次尝试以来，这个反复基本保持定值。尽管在病原体和酵母缺乏之处取得了很大进展，但该应用曾经拓展至碱基缺极少多样的生物。因此，在2016年，深入研究工作人员达成协议了碱基汇编计划（Genome Project-write），旨在合转成多样的碱基，都有人类文明的碱基。

该新项目（Nature 557, 16-17; 2018）启动时雄心勃勃，由于贷款和应用的双重挑战，后面却只得减极少期望，专注所设计一种能抵御病原的人类文明细胞核系。但这种体量的DNA合转成几乎很难，所设计编码器的软件性的表型线路也一样。麻省理工学院的合转成微生物学家Christopher Voigt声称，目前，这类兼职很大程度上仍属于个别深入研究专家或小一个团队的单打独斗。如果一定会大体量碱基合转成变得难以实现，那么这个反复必须转变。“这就像单人造B-，从所设计到第一组装什么都做到，”他问道，“这问道明了我们半径在碱基这个体量上做到所设计有多遥已远。”

尽管如此，Wang认为这个崇很低的期望几乎可以催生应用领域抬起的发展。“合转成全碱基的意念催生了应用的的发展。这是一个良性循环：一旦我们有了辅助工具，它就则会使碱基合转成缺极少加难以实现，人们也则会将缺极少多资源投入该应用领域。”

参照文献：

1. Fredens, J. et al. Nature 569, 514–518 (2019).

2. Meyer, K. D. et al. Cell 149, 1635–1646 (2012).

3. Linder, B. et al. Nature Methods 12, 767–772 (2015).

4. Garcia-Campos, M. A. et al. Cell 178, 731–747 (2019).

5. Begik, O. et al. Preprint at bioRxiv (2021).

6. Mereu, E. et al. Nature Biotechnol. 38, 747–755 (2020).

7. Sungnak, W. et al. Nature Med. 26, 681–687 (2020).

8. Chen, C., Tillberg, P. W. Company Boyden, E. S. Science 347, 543–548 (2015).

9. Chang, J.-B. et al. Nature Methods 14, 593–599 (2017).

10. Alon, S. et al. Science 371, eaax2656 (2021).

11. Hafner, A.-S., Donlin-Asp, P. G., Leitch, B., Herzog, E. Company Schuman, E. M. Science 364, eaau3644 (2019).

12. Lim, Y. et al. PLoS Biol. 17, e3000268 (2019).

13. Livet, J. et al. Nature 450, 56–62 (2007).

14. Shen, F. Y. et al. Nature Commun. 11, 4632 (2020).

15. Nowosad, C. R. et al. Nature 588, 321–326 (2020).

16. Gibson, D. G. et al. Science 329, 52–56 (2010).

原文以Five trendy technologies: where are they now?曲名发表文章在2021年6年末21日的《连续性》的应用特写热点上

© nature

doi: 10.1038/d41586-021-01684-7